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改良基因为无数遗传性耳聋患者埋下了希望的种子

发布时间:2019-07-08 11:41:39 来源:搜狐

【改良基因为无数遗传性耳聋患者埋下了希望的种子】近几年来,CRISPR-Cas9系统在基因编辑领域可谓一直处于风暴中心的地位,给基因编辑领域带来了彻底性的变革,即便去年“基因编辑婴儿事件”的伦理问题引起全球轩然大波,但是基因编辑用于治疗遗传性疾病的探究却并没有止步。日前,哈佛医学院和波士顿儿童医院的一支联合研究团队,利用优化的CRISPR-Cas9基因编辑系统,在耳聋小鼠模型上精确识别并修正内耳的致聋突变,最终帮助小鼠保留听力,相关研究也同步在线发表在了顶尖学术刊物《Nature Medicine》杂志上,为无数遗传性耳聋患者埋下了希望的种子。

著名钢琴家贝多芬在32岁时听力完全丧失,其伤害不言而喻,他在留给其兄弟的遗嘱中写道,“正如落叶凋零,我的生命也已变得空洞。”

尽管贝多芬听力丧失的原因未知,但很多案例显示耳聋实际都和遗传DNA突变有关,而目前已知的和耳聋相关的基因有近100个。据流行病学调查显示,在每1000个新生儿中就有一位患有先天性耳聋,其中60%以上是由遗传因素引起的,遗传性聋的群体发病率已超过27/1000,在所有耳聋病人中,遗传性聋约占50%。这些数据听起来让人毛骨悚然,也吸引了越来越的科学家投身于遗传性耳聋治疗的研究。

开元抢庄龙虎今年1月份,Editas Medicine公司利用CRISPR基因编辑技术成功治愈了先天性失明,这是CRISPR基因魔剪在遗传病治疗领域的突破,也为遗传性耳聋的研究提供了新的思路。

研究发现,毛细胞要行使传导听觉信号的功能,离不开一种叫作TMC1的蛋白。当编码TMC1蛋白的基因发生突变,毛细胞会逐渐退化和死亡,导致听力丧失。某些遗传性耳聋患者在10~15岁开始逐渐失聪、到25岁左右完全丧失听力,正是因为TMC1基因突变。

开元抢庄龙虎有了先天性失明的成功研究,研究人员们信心十足,充满干劲,他们构建了一种疾病模型小鼠--”贝多芬小鼠”,这些基因突变小鼠会在出生一段时间后逐渐损失听力,到“青壮年”时完全失聪。和TMC1突变的耳聋患者一样,贝多芬小鼠体内的Tmc1基因仅仅出现了“一点”小错误:一个小小的碱基发生了变化。这意味着他们的基因编辑系统需要成功地在小鼠基因组的30亿个碱基字母中找出一个错误的字母。这无异于大海捞针呐。

工欲善其事必先利其器,好的工具是这项研究的关键,为了精确定位贝多芬小鼠的错误基因拷贝,同时不影响正常基因,研究团队在经典CRISPR-Cas9系统的基础上进行改良,分别对引导分子gRNA和内切酶Cas9都做了优化,这种gRNA引导Cas9酶到基因组所需编辑的位点上并在那里切割靶基因DNA序列。

随后,研究人员们将Cas9蛋白和gRNA一起包入了油脂液滴,并注射到了“贝多芬鼠”的幼鼠内耳中。一旦这些液滴与细胞接触,就会发生融合,将基因编辑的分子工具输送到细胞体内,定点修复突变。

这一疗法能顺利起效吗?在治疗的8周后,研究人员对“贝多芬鼠”的内耳在显微镜下进行了观察,他们发现,在未经治疗的贝多芬小鼠中,毛细胞随着结构的恶化逐渐消失;相比之下,接受治疗后的小鼠,保留了正常数量的毛细胞,结构完整或近乎完整。这与我们预想的无甚差别。

分别为正常毛细胞、贝多芬小鼠未经治疗时的毛细胞 、经过治疗的毛细胞

当然,耳听为实,实践才是检验真理的唯一标准。随后,科学家们通过“听性脑干反应(ABR)”检查了小鼠的听力。这种测试方法检查不同强度声音刺激下的脑电波反应,意味着内耳中听觉细胞捕获到声音后把信号传到了大脑。这也是新生儿听力筛查的常用方法。

在不治疗的情况下,贝多芬小鼠通常在1个月大时就开始对高频声音反应降低,6个月大时完全失聪。相比之下,出生后不久就接受基因编辑疗法的小鼠,在2个月时与健康小鼠的听力几乎没有差别;到6个月大时,却对低频声音的听力仍保持正常,有些甚至对高频声音的反应也接近健康小鼠。更有甚者,在此后的近一年里保持了稳定的听力!

开元抢庄龙虎经过治疗的贝多芬小鼠几乎可以和正常小鼠一样听到低至30分贝左右的声音,相当于我们低声耳语的响度

开元抢庄龙虎研究人员不禁要欢呼起来,然而,科学是无比严谨的,安全性更是要寻求保障的。

随后,他们进行了DNA分析,结果显示,基因编辑活性只局限于在贝多芬小鼠的内耳细胞。而对正常小鼠做同样的“治疗”,没有在内耳细胞中检测到任何编辑变化,说明这种疗法没有干扰正常的基因功能,进一步说明了该工具的特异性。不仅如此,他们还给没有携带缺陷基因的小鼠施用了该疗法,小鼠没有表现出任何听力的损失。

开元抢庄龙虎在这项研究的最后,为测试该疗法在遗传性失聪患者上的治疗潜力,科学家们在一系列携带TMC1突变的人类细胞系上进行了实验。DNA分析显示,只有突变拷贝会被编辑,同一个细胞中的正常拷贝不会受影响。

这是继治疗先天性失明后,CRISPR基因魔剪在遗传性疾病治领域的又一突破,在一个多世纪前,人们首次将基因和疾病联系起来。随后,人们不断发现由单基因导致的疾病,至今数量已超过5000种。在CRISPR-Cas9等基因组编辑技术的帮助下,我们离矫正突变,治愈耳聋的目标又近了一步。这曲基因疗法谱就的乐曲,也是写给耳聋患者们的《欢乐颂》!

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